Научно-практическая конференция и школа с международным участием, посвященная 90-летию со дня рождения академика В.В.Фролькиса

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПУСКОВЫХ МЕХАНИЗМОВ ПАТОГЕНЕЗА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

2014

В настоящее время в Европе насчитывается до 24 млн. больных болезнью Альцгеймера (БА). В Америке среди людей старше 85 лет распространенность этого заболевания достигает  50%; в Москве среди пожилых жителей (60 лет и старше) – 4,5%. Ежегодные затраты в связи с данным заболеванием по РФ составляют 150 млрд.руб.

Клинические проявления БА весьма разнообразны, но самым важным и характерным является прогрессирующая деменция с драматическим снижением интеллекта, катастрофическое снижение качества жизни человека, и сокращение ее продолжительности. Разной является и общая динамика заболевания: переход от первых клинических симптомов к тяжелой деменции составляет от 1 года  до десятка лет. Добиться заметного положительного эффекта при лечении БА возможно лишь на самых ранних стадиях. Описаны случаи, когда болезнь не развивалась, несмотря на наличие абсолютных генетических предпосылок. Данный феномен объясняется приемом тех или иных лекарств на доклинической стадии заболевания. К сожалению, именно на этой стадии диагностика БА чрезвычайно сложна. Внедрение в клиническую практику методов нейровизуализации существенно продвинуло результативность  поздней диагностики и почти не отразилось на доклинической диагностике. С помощью магнитно-резонансной томографии удается визуализировать состояние тканей-мишеней (височные доли и гиппокамп), когда патологический процесс становится необратимым. Позитронно-эмиссионная томографии позволяет оценить церебральный метаболизм и регионарный кровоток, достоверно изменяющиеся на поздней стадии заболевания. Большое значение придается определению в спинно-мозговой жидкости концентрации различных протеинов. Однако, люмбальная пункция - сложная и травматичная процедура, необходимая для получения ликвора, не подходит для скрининговых обследований, следовательно, не может быть применена на доклинической стадии.

По нашим данным, наиболее эффективным биомаркером амилоидоза нейронов является конформационно-модифицированные бета-амилоиды (наноАβ), которые образуются при повышенном образовании фрагментов Аβ, когда часть фрагментов приобретает физиологическую конформацию, а другая часть - конформационно модифицируется в наноАβ, разрушая мембраны нейронов и митохондрий, способствуют дегенерации синапсов. Этот процесс выполняет роль своеобразного пускового механизма патогенетического развития БА и является интегральным по ряду факторов (экспрессия белка-предшественника амилоида (АРР), повышенная или недостаточная активность α-, β- и гамма-секретаз при процессировании АРР) и приводит к увеличению количества фрагментов Аβ, которые, в свою очередь, стимулируют дополнительную экспрессию АРР в нейроне. Анализ большого экспериментального материала различных авторов свидетельствует, что генетические и спорадические формы БА реализуются через активацию общего пускового механизма латентной стадии БА.

Использование наноАβ в качестве маркера ранних стадий амилоидоза нейронов является основой разработанного нами метода доклинической диагностики БА. Определение наноАβ в пробах крови с помощью модифицированного метода ВЭЖХ и масс – спектрометра позволяет с высокой точностью фиксировать дебют заболевания за несколько лет до его клинической манифестации.